2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Ⅲ 期临床研究 KEYNOTE-671 的首次中期分析（IA1）结果正式发布，评估帕博利珠单抗作为可切除 Ⅱ 期至 ⅢB（N2）期非小细胞肺癌的新辅助治疗与辅助治疗方案，研究结果同步刊登于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
一、研究设计：术前新辅助 + 术后辅助的"三明治"模式
KEYNOTE-671 是一项随机、双盲 Ⅲ 期试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗药物新辅助治疗、并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 研究设计 | 随机、双盲 III 期临床研究，共入组 797 例，1:1 随机分配 |
| 入组人群 | 可切除的 Ⅱ 期、ⅢA 期、ⅢB（N2）期非小细胞肺癌，既往未接受过治疗 |
| 新辅助治疗 | 帕博利珠单抗 200mg Q3W + 顺铂双联化疗药物（鳞癌用吉西他滨、非鳞用培美曲塞），最多 4 个周期；对照组为安慰剂 + 顺铂双联 |
| 手术 | 完成新辅助治疗后行手术切除 |
| 辅助治疗 | 术后帕博利珠单抗 200mg Q3W 单药，最多 13 个周期；对照组为安慰剂 13 个周期 |
| 主要终点 | 无事件生存期（EFS）与总生存期（OS）双终点 |
| 关键次要终点 | 病理完全缓解（pCR）、主要病理学缓解（mPR） |
| 分层因素 | PD-L1 表达水平、病理学类型、疾病分期、地理区域 |
二、无事件生存期：复发风险降低 42%
在中位随访 25.2 个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗、术后单药辅助治疗显著改善了无事件生存期：将可切除 Ⅱ、ⅢA 和 ⅢB 期非小细胞肺癌患者的疾病复发、进展或死亡风险降低了 42%（HR=0.58，95%CI 0.46-0.72，P＜0.00001）。试验组中位无事件生存期尚未达到（95%CI 34.1-未达到），而对照组为 17.0 个月（95%CI 14.3-22.0）。
三、总生存期：已现获益趋势
KEYNOTE-671 是目前唯一以总生存期为主要研究终点的围手术期免疫治疗 Ⅲ 期临床研究。本次中期分析显示，与安慰剂联合化疗方案相比，帕博利珠单抗方案展现出改善总生存期的趋势（HR=0.73，95%CI 0.54-0.99，P=0.02124），但尚未达到统计学终点。由于目前发生的事件数较少，总生存期数据尚不成熟，研究将继续随访。
四、亚组分析：各人群获益一致
无论患者的 PD-L1 表达水平、病理类型及疾病分期如何，帕博利珠单抗新辅助与辅助方案对无事件生存期的改善结果都具有一致性。
| 亚组 | 人群 | EFS 风险比（HR） |
|---|---|---|
| PD-L1 表达 | TPS ≥50%（266 例） | 0.42（95%CI 0.28-0.65） |
| TPS 1-49%（242 例） | 0.51（95%CI 0.34-0.75） | |
| TPS <1%（289 例） | 0.77（95%CI 0.55-1.07） | |
| 病理类型 | 非鳞非小细胞肺癌（453 例） | 0.58（95%CI 0.43-0.78） |
| 鳞状非小细胞肺癌（344 例） | 0.57（95%CI 0.41-0.77） | |
| 疾病分期 | Ⅱ 期（239 例） | 0.65（95%CI 0.42-1.01） |
| ⅢA 期（442 例） | 0.54（95%CI 0.41-0.72） | |
| ⅢB 期（116 例） | 0.52（95%CI 0.31-0.88） | |
| 病理缓解 | 达到病理完全缓解 | 0.33（95%CI 0.09-1.22） |
| 未达病理完全缓解 | 0.69（95%CI 0.55-0.85） |
值得关注的是，无论患者是否达到病理完全缓解，都能从这一围手术期方案中观察到无事件生存事件的减少。
五、研究者评价
KEYNOTE-671 首席研究者、国际肺癌研究协会（IASLC）主席、斯坦福大学医学院胸内科肿瘤专家 Heather Wakelee 教授指出：在过去，超过一半的早期非小细胞肺癌患者在手术切除后会出现复发；KEYNOTE-671 的结果表明，与术前化疗相比，无论 PD-L1 表达如何、无论是否达到病理完全缓解，手术前后以帕博利珠单抗为基础的治疗方案都能将复发、进展或死亡的风险显著降低 42%，这些无事件生存期数据令人鼓舞，强力支持该围手术期方案用于可切除的 Ⅱ 期、ⅢA 期或 ⅢB 期非小细胞肺癌。
麦吉尔大学健康中心胸腔和上消化道外科 Jonathan Spicer 博士补充说，对于可切除但需叠加治疗方案的 Ⅱ 期、ⅢA 期和 ⅢB 期非小细胞肺癌患者而言，手术前后以帕博利珠单抗为基础的方案显著改善了无事件生存期；值得注意的是，无论是否达到病理完全缓解，该围手术期治疗方案在起效的同时，并不影响患者获得完全切除的手术机会。
六、监管进展与临床意义
据悉，美国食品药品管理局（FDA）已受理基于 KEYNOTE-671 研究数据递交的补充生物制品许可申请，用于可切除 Ⅱ、ⅢA 或 ⅢB（T3-4N2）期非小细胞肺癌患者，与含铂化疗药物联合作为新辅助治疗，并在术后继续作为单药辅助治疗。
KEYNOTE-671 是帕博利珠单抗在早期癌症治疗领域取得的第 8 项阳性结果临床研究，也是在肺癌治疗领域取得的第 7 项阳性结果临床研究。此前，帕博利珠单抗用于 ⅠB 期、Ⅱ 期或 ⅢA 期非小细胞肺癌患者手术切除和铂类化疗药物后的辅助治疗方案已获 FDA 批准，本次研究是帕博利珠单抗向更早期肺癌治疗推进的又一重要里程碑，显著降低了 Ⅱ 至 Ⅲ 期可切除非小细胞肺癌患者手术后的复发风险。
七、安全性
在安全性方面，帕博利珠单抗联合化疗方案与既往披露的数据一致，未发现新的安全性事件。
